Как было ясно из Второго Пришествия (см. Serious Sam), Крутой Сэм отправляется на Сириус, чтобы победить Ментала раз и навсегда. По дороге туда с Сэмом связывается Совет Мудрых Сириуса и рассказывает, что надо сделать для того чтобы Ментал стал уязвимым, а конкретно:необходимо собрать амулет, состоящий из пяти частей. Первая часть находится у Симб (с планеты М’Дигбо), вторая — у племени Зикси, третья — у населения планеты Чи Фанг, четвёртая — у клиров на планете Клир, и пятая у забавной расы элфисов. Как назло, все пять частей пропали: первую утащила огромная обезьяна Квонго, вторую украл зловещий Зум-Зум, третью проглотил принц Чань, четвёртую маг Клировский использует в своих ритуалах, а пятую стережёт дракон Ментала. После того как Сэм соберёт все пять частей, ему предстоит отправиться на Кронор, спутник Сириуса, и спасти воинов альянса. С помощью огромной лазерной пушки атаковать энергетический щит Сириуса, проникнуть на планету, попытаться отключить щит, глупо попасться в ловушку, поучаствовать в смертоносном шоу с комментатором Гнааром, и, наконец, добраться до крепости Ментала (разумеется, перебив по пути туда великое множество менталовских солдат). Там же Ментал откроет (попытается, по крайней мере) нашему герою очередную тайну…